Attualità · Covid-19

Dietro R0, una storia. I primi modelli matematici per lo studio della diffusione delle malattie infettive e il loro utilizzo per il Covid-19 – Demetrio Lamloum

Il modo in cui una malattia si trasforma da morbo regionale a flagello internazionale passa inesorabilmente dalla sua capacità di contagio. Al giorno d’oggi, da prassi, entrano in vigore misure di contenimento funzionali alla riduzione del numero dei casi, ben pesate su proiezioni che mostrano la futura incidenza delle malattie. Volgendo lo sguardo al passato si trovano numerosi esempi di norme di igiene e sanità pubblica pensate e promosse per ostacolare la diffusione delle patologie infettive, non avvalorate però da alcun indice epidemiologico in grado di dimostrarne la forza di diffusione.

Un primo esempio lo riporta Tucidide a proposito della peste di Atene nel 430 a.C. Durante l’epidemia era divenuta consueta la cremazione di più persone alla volta: secondo Tucidide si trattava di una «grande violazione della legge», ma forse era semplicemente il frutto di norme di igiene pubblica, applicate per facilitare lo smaltimento dei cadaveri, individuati come possibile foce infettiva dell’epidemia che allora chiamavano peste – ma che, molto probabilmente, era tifo esantematico.

Quasi un millennio più tardi vi fu il caso della lebbra. Si ricorda infatti il confinamento degli infetti nell’Editto di Rotari, in epoca longobarda, nel 643 d.C. Ogni malato doveva essere allontanato dalla collettività, i suoi beni confiscati e bruciati: «Qualsiasi uomo che diventi un lebbroso […] sia espulso dalla sua città o abitazione, non può più donare i suoi averi ad alcuno. Perché il giorno stesso in cui viene espulso viene considerato morto» (Davies 1996).

Esempi di norme di sanità pubblica accompagnarono anche la peste del Trecento. Nel 1348 Luchino Visconti, signore di Milano eletto nel 1339 dal Consiglio generale locale, mise in atto misure di confinamento che al nostro sguardo appaiono molto drastiche: i familiari dei malati, vivi o morti che fossero, venivano murati all’interno dell’abitazione e lasciati lì perire (Giulini 1771).

Un altro e più famoso esempio nello stesso anno lo troviamo a Venezia, dove nacque una delle parole più usate negli ultimi mesi: quarantena. Il termine modificava quello all’epoca già usato a Ragusa, l’attuale Dubrovnik, dove il periodo di confinamento in mare era chiamato «trentino», dal numero dei giorni di attesa delle barche in rada con l’equipaggio a bordo (Potter 2002).

Il 2 maggio 1348 a Pistoia, dopo che erano comparsi i primi casi di peste nera, il Consiglio locale pubblicò 9 pagine di regolamentazioni per la popolazione al fine di salvaguardare la salute della città: nessuno poteva visitare i vicini Stati di Lucca e Pisa, dove la peste era già dirompente (Chiappelli 1887).

Trionfo della Morte, Palazzo Abatellis, Palermo, 1446
Trionfo della Morte (anonimo; affresco staccato; Palazzo Abatellis, Palermo, 1446)

Possiamo trovare molti altri esempi sulle forme e le modalità di applicazione di norme e leggi di sanità pubblica in tempi di epidemia. Come si può comprenderne la forza e la capacità di diffusione? Per applicare correttamente politiche di igiene e sanità pubblica al fine di ridurre la proliferazione dei contagi occorre comprendere alla base la capacità di diffusione di un patogeno. Più precisamente, le eventuali norme devono essere sostenute da modelli epidemiologici: strumenti statistici dinamici, in grado di comprendere il grado di contagiosità in un preciso momento e proiettarlo nei mesi o negli anni a seguire. Questi modelli sono stati introdotti in modo corretto e corroborati scientificamente solo negli ultimi due secoli.

Il tasso netto di riproduzione

Le norme introdotte in risposta alla pandemia di Covid-19 si basano in larga misura su uno strumento statistico, il “tasso netto di riproduzione”, considerato la chiave per stimare la diffusione di una malattia infettiva, graficamente rappresentato con una curva. Si tratta di un termine comune a cui fanno riferimento gli enti sanitari pubblici nel momento in cui definiscono i vincoli di mobilità per la cittadinanza, imponendo confinamento (lockdown) o coprifuoco, bloccando servizi e sistema produttivo. È chiaro che non si tratta di un numero da prendere alla leggera.

Circa un secolo dopo le ricerche sul colera di Londra realizzate nel 1854 da John Snow, padre dell’epidemiologia moderna, nel 1955 il medico ed epidemiologo inglese George MacDonald elaborò il primo modello epidemiologico dinamico capace di definire con attendibilità il grado di diffusione di una malattia infettiva, avviando così la breve storia del tasso netto di riproduzione (MacDonald 1957).

Prima del 1955 e di MacDonald era stato Ronald Ross, con The prevention of malaria, a teorizzare nel 1911 un modello epidemiologico per la diffusione appunto della malaria.

Zanzariera, fotografia dall'album fotografico di Macdonald
Zanzariera (album fotografico MacDonald)
Istituto inglese per il controll o delle zanzare sull’isola di Hayling, archivio London School of Hygiene and Tropical Medicine
Istituto inglese per il controllo delle zanzare sull’isola di Hayling (London School of Hygiene and Tropical Medicine Archive)

 

 

 

 

 

 

Ross era un colonnello britannico, medico e matematico autodidatta, che aveva pubblicato alcuni articoli sulla trasmissione del plasmodium malariae nei paesi sub-sahariani. Durante i suoi studi in Sierra Leone del 1898 dimostrò il ruolo svolto dalla zanzara come vettore primario della malaria (per il quale si aggiudicò il Premio Nobel per la medicina nel 1902: Heesterbeek 2002).

Sir Ronald Ross, Nobel per la medicina per aver scoperto il ruolo della zanzara nella trasmissione della malaria,
Sir Ronald Ross, Nobel per la medicina (London School of Hygiene and Tropical Medicine Archive)

Sir Ronald Ross, Nobel per la medicina (London School of Hygiene and Tropical Medicine Archive). A suo parere, partendo da ciò che definiva Mosquito Theorem, non era necessario eradicare tutti i vettori (le zanzare) per diminuire l’incidenza di malattia, ma ridurne il numero sotto una soglia critica (critical density of mosquitos).

Negli anni ‘20 Alfred J. Lotka, biologo di origini statunitensi nato nel 1880 a Leopoli (allora nell’Impero austro-ungarico), cercò di sviluppare dai lavori di Ross dei modelli simili in chiave demografica. Partendo dai parassiti, Lotka applicò i principi di riproduzione delle zanzare al tasso di natalità negli Stati Uniti, tenendo conto del tasso di mortalità e dell’età media. Lo definì Natural rate of increase of the population, tasso naturale di crescita della popolazione.

Dublin e Lotka sul tasso naturale di crescitaNel 1925 Lotka scriveva: «Il risultato è che se seguiamo la storia di 100.000 donne al ritmo attuale di fecondità, troviamo che nel corso della loro vita danno alla luce 116.760 figlie; o, in media, ogni donna dà alla luce 1,168 figlie nel corso della sua vita. Sarà opportuno che in futuro si faccia riferimento a questo rapporto con il simbolo R0» (“Journal of American Statistical Association). Lotka non associava alcun nome a R0 e solo in seguito lo avrebbe definito “fertilità netta” e poi “tasso netto di riproduzione”. È probabile dunque che inizialmente indicasse solo il rapporto tra numero di donne e numero di figlie partorite nelle successive generazioni e quindi che stesse appunto per “rapporto” e non “riproduzione”, e che lo “0” fosse relativo all’età media intesa come variabile, da cui poi per intero R0 (Dublin e Lotka 1925).

Come visto, nel 1952 George MacDonald, allora direttore del Ross Institute alla London School of Hygiene and Tropical Medicine, riprendendo gli studi epidemiologici di Ross senza tener però conto degli sviluppi in chiave demografica di Lotka, portò avanti i lavori sulla diffusione delle malattie infettive e specificatamente della malaria. Da qui nacque il Basic reproduction number of malaria (MacDonald 1952).

George MacDonald, luogo sconosciuto, archivio London School of Hygiene and Tropical MedicineMacDonald (London School of Hygiene and Tropical Medicine Archive). Nel 1955 produsse un modello vero e proprio che prese il nome di RossMacDonald, poi applicato nella Theory for the Dynamics and Control of Mosquito-Transmitted Pathogens (Smith 2012), da cui si trasse il Basic Reproduction Number, all’inizio pubblicato da lui come Z0 e non R0, con funzioni predittive sulla diffusione delle patologie infettive.

Fu ufficialmente nel 1975 che Klaus Dietz, giovane epidemiologo e consulente per l’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 1966 e poi professore emerito alla Facoltà di medicina dell’Università di Tubinga, ne diede la definizione attuale: «la quantità R0 è detta tasso di riproduzione, in quanto rappresenta il numero di casi secondari che un caso può produrre se introdotto in una popolazione suscettibile» (Dietz 1975). Da lì nacque R0 (R nought): il tasso netto di riproduzione per come lo conosciamo oggi.

R0

Nella sua forma più essenziale, l’indice può essere applicato quando la totalità della popolazione risulti interamente suscettibile (contagiabile), come nel caso di patologie assenti da molto tempo in un territorio o per patogeni completamente nuovi (ad es. HIV o Covid-19). Per calcolarlo si considerano il numero di contatti medio per singolo caso (c), la probabilità di trasmissione tramite contatto tra paziente suscettibile e infetto (p) e la durata del periodo infettivo del malato (d).

In altre parole: R0 = c * p * d       ( * indica la moltiplicazione)

Si tratta di una versione molto superficiale ed essenziale del tasso netto di riproduzione. L’indice cela infatti una incredibile maggiore complessità che però esula dall’oggetto del tema qui trattato. Nel caso in cui R0 risulti uguale o maggiore di 1 si ha una contagiosità positiva (una persona è in grado di infettarne un’altra o più di una), mentre invece con R0 inferiore a 1 la contagiosità è considerata in regressione.

L’OMS, tra il 1955 e il 1969, arruolò MacDonald come consulente esterno per gestire campagne per l’eradicazione della malaria (Global Malaria Eradication Programme: (Nájera et al 2011). Queste furono interamente basate sull’utilizzo del DDT, il noto insetticida scoperto nel 1939 e poi usato per combattere il tifo e appunto la malaria.

Disinfectore spraying DDT, Sardinia (Italy) 1947
Disinfestatore sparge DDT (Sardegna, 1947)
Operatore segna un muro di una casa dopo una disi nfestazione con DDT, campagna OMS (1955–1969)
Operatore segna una casa dopo una disinfestazione con DDT (Campagna OMS, 1955–1969)

 

 

 

 

 

 

 

 

Susceptible–Infectious–Recovered

«Una delle caratteristiche che più colpisce nello studio delle epidemie è la difficoltà di trovare un fattore causale che sembri adeguato a tenere conto della potenza delle frequenti epidemie di malattia che attraversano la vita quotidiana di quasi ogni popolazione» (Kermack and McKendrick 1927). Per quanto riguarda la malaria sarebbe corretto introdurre un secondo modello epidemiologico, il SIR (Susceptible–Infectious–Recovered, S → I → R: Suscettibili-Infettati-Guariti), sviluppato da Anderson Gray McKendrick e William Ogilvy Kermack (“Bulletin of Mathematical Biology”, 1927, 1932, 1933). Il modello si basa sul principio che una (o più) persone infette sono introdotte in una comunità di individui, più o meno sensibile alla malattia in questione, in cui la diffusione avviene tramite contatto. Ogni persona infetta attraversa il corso fisiologico della malattia e infine viene rimossa dal numero totale dei malati, per guarigione o morte. Si considera λ la forza di infezione (force of infection), che si interpone fra le persone suscettibili a malattia e gli infetti (S → I).

Bastin G. Lectures on Mathematical Modelling of Biological Systems, 2018Bastin G. Lectures on Mathematical Modelling of Biological Systems, 2018

Negli studi di MacDonald bisogna inserire il valore del vettore zanzara tra Suscettibili e Infettati: dunque il loro numero determina inesorabilmente la probabilità di contrarre la malaria, influenzando il valore finale di λ. Per tale motivo, l’intera campagna di eradicazione si basò sull’uso del DDT, applicato nelle case e negli spazi chiusi: il numero di zanzare diminuì e con esso la forza di infezione λ, portando cioè a un minor numero complessivo di casi di malaria (rispetto ad altre malattie tropicali, la malaria si basa su un modello un po’ diverso, poiché l’aver contratto la malattia non significa immunità acquisita: ci si può reinfettare e ridiventare suscettibili).

Lombardia e Covid-19

In assenza di possibili vaccinazioni che ridurrebbero il numero della popolazione suscettibile è necessario indirizzare i fattori che influenzano il passaggio da Suscettibile a Infetto, per ridurre così la probabilità di infezione λ. Di solito questo avviene tramite misure di sanità e igiene pubblica. In Italia, per quanto riguarda il Covid-19,  l’introduzione di norme di contenimento – dapprima nelle “zone rosse” di Lodi, Codogno e Cremona, poi estese a tutta la regione Lombardia e via via all’intero paese – e il confinamento più generale (lockdown) hanno progressivamente ridotto le interazioni sociali, facendo diminuire il numero di contatti (c). L’attuazione di norme igieniche e l’utilizzo di dispositivi di protezione individuale invece ha ridotto la probabilità di trasmissione (p). Il valore complessivo di Rt, rappresentato nella tabella sottostante,  lievemente diverso da R0 (riporta un numero di individui suscettibili variabile: ad esempio si sottraggono i pazienti già infetti e si sommano i nuovi nati), ha un determinato potenziale di trasmissione della malattia in un dato momento t. Quindi, la probabilità di contagio, con l’attuazione delle prime norme di distanziamento personale a partire dal 21 febbraio è in diminuzione (qui per la sola regione Lombardia).

tab. 1

Tab. 1. D. Cereda et al., The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy, 2020

Da sottolineare il fatto che il picco di diffusione si è raggiunto il 17 febbraio, tre giorni prima che venisse diagnosticato il primo caso nella città di Codogno e ufficialmente emanate delle ordinanze pubbliche. È dunque ipotizzabile che la popolazione autonomamente abbia, in anticipo rispetto allo scoppio della pandemia in Italia, adottato misure contenitive la diffusione del virus, autoisolandosi. In conclusione, seguendo il modello Ross-MacDonald, l’Italia ha enormemente risentito (in positivo) dell’introduzione di norme di confinamento sociale. In Lombardia R0 da quasi 4 è sceso progressivamente fino allo 0,5-0,7 registrato a inizio maggio (al di sotto della banda grigia nel grafico), denotando una regressione del numero di casi (“Bollettino Protezione Civile”, 2020).

Il Paziente inglese


Cosa sarebbe successo in assenza di interventi non sanitari? Senza norme di contenimento, chiusure parziali, o addirittura senza alcuna misura preventiva? Uno studio dell’Imperial College di Londra del 2020 ha provato a rispondere a queste domande. Come centro specialistico ha ipotizzato alcuni scenari in cui si prevedeva ad esempio la riduzione dei contatti non domestici, l’isolamento completo per i sintomatici, e varie percentuali di adesione da parte della cittadinanza, facendo risaltare come valore base il numero di posti delle terapie intensive nell’intero paese, il Regno Unito. Secondo la loro tesi le misure in risposta al virus avrebbero potuto condurre a due possibili risultati:

  • Soppressione. Dove R può essere ridotto sotto 1, come già fatto per SARS ed Ebola. Questo approccio comporta l’attuazione di interventi non sanitari, e farmacologici se presenti, da mantenere finché il virus è in circolazione nella popolazione umana, o finché non è disponibile un vaccino.
  • Mitigazione. Qui l’obiettivo è utilizzare gli interventi non sanitari per non interrompere completamente la trasmissione, mantenendo un valore di R lievemente superiore a 1. In questo scenario l’immunità della popolazione si accumula con il passare dell’epidemia, portando a un eventuale rapido declino nel caso in cui i numeri e la trasmissione scendessero a livelli bassi.

tab. 2

Tab. 2. Report 9 – Impact of Non-Pharmaceutical Interventions (NPIs) to Reduce COVID-19 Mortality and Healthcare Demand

Il grafico mostra come in assenza di politiche sanitarie il numero di casi sarebbe stato ingestibile e come, pur applicando condizioni molto restrittive (isolamento dei positivi, quarantena domiciliare e distanziamento sociale in oltre il 70% dei casi), comunque si sarebbe superata la soglia base dei letti disponibili nelle terapie intensive.

 

Epilogo

In conclusione, è inestimabile il valore che stanno producendo questi strumenti predittivi. Dalla loro affidabilità dipendono le sorti di molti paesi e gli effetti che possono scatenare, come visto, non sono da prendere alla leggera e spesso vanno al dì là della comprensione sia di chi elabora sia di chi attua i modelli stessi. Tale concetto è rimarcato anche dal tavolo tecnico che ha condotto il governo britannico a introdurre le prime norme anti Covid-19, che si è concluso con queste parole:

«I risultati di questo lavoro hanno informato la politica del Regno Unito e di altri paesi nelle ultime settimane. Tuttavia, sottolineiamo che non è affatto certo che la soppressione avrà successo a lungo termine; nessun intervento di sanità pubblica con tali effetti dirompenti sulla società è stato tentato in precedenza per un periodo di tempo così lungo. Come le popolazioni e le società risponderanno rimane ancora incerto» (Ferguson et al. 2020).

Demetrio Lamloum

                                       [medico odontoiatra e specializzando in Politiche, economia e gestione della sanità; Università Luigi Bocconi, Milano]

 

Bibliografia

G. Giulini, Continuazione delle memorie spettanti alla storia, al governo, ed alla descrizione della città, e della campagna di Milano ne’ secoli bassi, Giambattista Bianchi, 1771

A.  Chiappelli, Gli ordinamenti sanitari del Comune di Pistoia contro la pestilenza del 1348, “Archivio storico italiano”, 4 (1887), vol. XX, pp. 3-44

W.O. Kermack-A.G. McKendrick, A Contribution to the Mathematical Theory of Epidemics, “Proceedings of the Royal Society of London”, series A, Containing Papers of a Mathematical and Physical Character, 115 (1927) n. 772, pp. 700–21: https://doi.org/10.1098/rspa.1927.0118

Idd., Contributions to the Mathematical Theory of Epidemics-II. The Problem of Endemicity,  1932, “Bulletin of Mathematical Biology”, 53 (1991), n. 1–2, pp. 57–87: https://doi.org/10.1007/BF02464424

Idd., Contributions to the Mathematical Theory of Epidemics. III.—Further Studies of the Problem of Endemicity, “Proceedings of the Royal Society of London”, cit., 141 (1933), n. 843, pp. 94–12: https://doi.org/10.1098/rspa.1933.0106

L.I. Dublin-A.J. Lotka, On the true rate of natural increase as exemplified by the population of United States, “Journal of the American Statistical Association”, 1925, pp. 305-39

G. MacDonald, The analysis of equilibrium in malaria, “Trop Dis Bull”, 49 (1952), n. 9, pp. 813-29

Id., The Epidemiology and Control of Malaria, Oxford UP, London, 1957

P. Ziegler, The Black Death, Collins, 1970

K. Dietz, Transmission and control of arboviruses, in Epidemiology, ed. by D. Ludwig and K.L. Cooke, SIAM, Philadelphia, 1975, pp. 104-21

N. Davies, Europe: A History, Oxford UP, 1996

P. Potter, The Old Port of Dubrovnik, Emerging Infectious Diseases, 2002: https://doi.org/10.3201/eid0801.030100

J. Heesterbeek, A Brief History of R0 and a Recipe for Its Calculation, “Acta Biotheoretica”, 2002: https://doi.org/10.1023/A:1016599411804

J. Nájera-M. González-Silva-P. Alonso P, Some Lessons for the Future from the Global Malaria Eradication Programme (1955-1969), “PLoS Medicine”, Public Library of Science, 2011:  https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000412

D. Smith et al., Ross, Macdonald, and a Theory for the Dynamics and Control of Mosquito-Transmitted Pathogens,  “PLoS Pathogens”, Public Library of Science, 2012: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002588.

Report 9. Impact of Non-Pharmaceutical Interventions (NPIs) to Reduce COVID-19 Mortality and Healthcare Demand, Faculty of Medicine, Imperial College London, 2020: https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-9-impact-of-npis-on-covid-19/

“Bollettino Protezione Civile”, 7 maggio 2020

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