Attualità · Covid-19

Sicurezza ed efficacia. Storie di ricerca clinica dallo scorbuto al vaccino per il Covid-19 – Demetrio Lamloum

Figura 1: un farmacista somministra a Jennifer Haller la prima dose del vaccino per Covid-19 durante lo studio di fase I (foto di Ted S- Warren)

Lunedì 16 marzo 2020, sessantatré giorni dopo il sequenziamento del virus Covid-19, il sito internet dell’Istituto Nazionale di Sanità statunitense (National Institutes of Health – NIH –, una agenzia federale dipendente dallo United States Department of Health and Human Services) titolava: NIH clinical trial of investigational vaccine for COVID-19 begins. Study enrolling Seattle-based healthy adult volunteers [1]. Iniziava così ufficialmente il primo trial clinico di fase I alla ricerca del vaccino per Covid-19 [2].
Il trial clinico è condotto a Seattle in un centro di ricerca di appartenenza della Kaiser Permanente, uno dei gruppi ospedalieri più famosi e importanti degli Usa, ed è finanziato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (di cui è ora direttore il consigliere alla Casa Bianca dott. Anthony Fauci). Lo studio intende valutare l’azione di diverse dosi del vaccino sperimentale chiamato mRNA-1273 per dimostrarne sicurezza, reattogenigicità (capacità di indurre effetti collaterali) e immunogenicità. Al suo interno i 155 volontari selezionati saranno valutati separatamente in 13 diverse coorti (gruppi) del trial clinico, per un periodo di monitoraggio lungo un anno a partire dalla prima iniezione. In quanto studio di fase I, oltre che sicurezza ed effetti collaterali, sono valutati: dosaggio, tempistica delle somministrazioni e migliore somministrazione a un progressivo aumento del dosaggio [3].
Data l’eccezionalità dello stato emergenziale, il vaccino per Covid-19 ha beneficiato un po’ ovunque, compreso in Europa e Cina, di una serie di accomodamenti regolatori che ne hanno velocizzato sensibilmente il processo di sviluppo. L’idea di fondo è stata evitare lungo il percorso di ricerca tutto ciò che potesse dare risultati ridondanti considerati inessenziali o secondari, omettendo passaggi e riducendo all’osso burocrazia e cavillosità.
La giurisprudenza che regola il mercato dei farmaci lo permette: in Europa si chiama PRIME regime, il Priority Medicine Program, sotto l’EMA (Agenzia Europea del Farmaco), mentre negli Stati Uniti è stato composto un apposito programma in merito, il Coronavirus Treatment Acceleration Program. Seppur riarrangiando gli studi, la garanzia di fondo è che vengano rispettati due obiettivi primari, imprescindibili per ogni prodotto sul mercato farmaceutico: sicurezza ed efficacia. Per comprendere l’importanza di questi due pilastri sono occorsi secoli di sperimentazione, fallimenti e regolamentazioni, in grado di formalizzare la pertinenza di ogni fase del processo di sviluppo di un farmaco e, se avvalorati da sufficienti evidenze scientifiche, ometterne dei passaggi.

Medicina Basata sulle Evidenze e Studi Randomizzati Controllati
Quando si affronta un articolo scientifico o il report di un trial clinico come quello per il vaccino mRNA-1273 la chiave di lettura si fonda sulla cosiddetta “medicina basata sulle evidenze”, o medicina basata sulle prove d’efficacia, in gergo EBM. È considerata l’elemento fondativo delle scienze mediche applicate, sinonimo di uso etico, coscienzioso, esplicito, giudizioso e ragionevole delle prove scientifiche. Si parla dunque di prove di efficacia clinica quando i risultati di uno studio sono in grado di dimostrare, con certezza scientifica condivisibile e misurabile, che un determinato esame diagnostico o un determinato trattamento sia infine il più adatto [4].

Figura 2: Piramide tradizionale dell’evidenza scientifica

Sotto il grande cappello dell’EBM, gli studi clinici che prendono il nome di studi randomizzati controllati o RCT sono reputati l’apice dell’evidenza scientifica. Essi possiedono tre principi fondamentali che li rendono unici: in primis, il confronto tra due o più alternative terapeutiche, quando possibile in condizioni controllate (perfect condition, dove cioè si possono controllare tutti i fattori esterni in grado di influenzare i risultati); il secondo, l’assegnazione casuale o randomizzazione (randomization) a uno dei due gruppi; e il terzo, il mascheramento (blindness), cioè il celare l’assegnazione al gruppo di appartenenza al partecipante lo studio (cieco), all’esaminatore (doppio-cieco), o l’identità del partecipante in fase di analisi dei risultati all’esaminatore (triplo-cieco).
Secondo le più attuali linee guida stilate dalla CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), un collettivo di ricercatori internazionale, tutti gli studi RCT possiedono quattro principali fasi, o diagramma di flusso: arruolamento, allocazione, follow-up (monitoraggio) e analisi.
Il modello RCT durante la catena di sviluppo di un farmaco (che in totale ha quattro fasi, escluse preclinica e fase 0, che non includono sperimentazione umana) è impiegato principalmente in fase II e III. La fase I, come quella iniziata a metà marzo a Seattle, finalizzata principalmente alla valutazione della sicurezza del vaccino, non ha previsto infatti alcuna randomizzazione, mentre le due successive fasi II e III tese a dimostrarne più concretamente l’efficacia l’hanno invece prevista.

James Lind, Scurvy e la Salisbury
Durante il XVIII secolo nelle marine di tutto il mondo imperversava una tremenda malattia: lo scorbuto. Frutto della carenza di vitamina C o acido ascorbico, che deve il proprio nome appunto allo scorbuto, era principalmente dovuto al malsano regime alimentare tenuto dai marinai durante i mesi in mare aperto.
In un compendio dei suoi lavori, intitolato A Treatise of the Scurvy, pubblicato a Edimburgo nel 1753[7], il medico della Royal Navy James Lind stilò un dettagliato racconto di come, in possesso di un chiaro metodo scientifico, sia riuscito a trattare con efficacia alcuni pazienti affetti da questa patologia.

Figura 3: James Lind – Conqueror of Scurvy. Dipinto di Robert A. Thom

Per dimostrare quale fosse il rimedio migliore, Lind disegnò uno studio dove ne incluse una dozzina: «Il 20 maggio 1747 ho selezionato dodici pazienti malati di scorbuto a bordo del Salisbury». I pazienti arruolati avevano anamnesi simile: gengive putrescenti (putrid gums), pelle secca e con macchie livide (dry skin with livid spots) e ipotonia delle ginocchia (weakness of the knees).

«i marinai vennero accolti all’interno dello stesso ambiente controllato e sottoposti a una dieta comune a tutti: acqua zuccherata a colazione, brodo di carne di montone per pranzo, e alimenti che comprendevano riso, orzo, ribes, amido e vino per cena».

Figura 4: Ritratto di James Lind affiancato dalla prima copia di ATreatise of the Scurvy, 1753

Lind applicò criteri sovrapponibili alle attuali linee guida per i trial clinici. Previde una iniziale fase di arruolamento e allocazione in cui ne selezionò appunto dodici che divisi per coppie furono assegnati senza alcuna randomizzazione a sei bracci distinti. In ciascun braccio il medico decise per un trattamento differente: i primi due ricevettero un quarto di bottiglia di sidro ciascuno al giorno; la seconda coppia venticinque gocce di elisir di vetriolo (un misto di acido solforico e alcol) tre volte al giorno; la terza, due cucchiai di aceto; due dei casi più gravi vennero messi a dieta di acqua di mare; nella quinta ricevettero due arance e un limone al giorno ciascuno; mentre la sesta ricevette un elettuario (un misto di polveri vegetali edulcorato con del miele).
Ne seguì una fase di monitoraggio o follow-up: «Al sesto giorno uno dei due che ricevette gli agrumi era pronto a riprendere il lavoro (fit for duty), mentre il secondo era perfettamente guarito (the best recovered of any of his condition)».
A finire l’analisi dei dati e le conclusioni: «la conseguenza è stata che gli effetti positivi più repentini e visibili sono stati percepiti dall’uso di arance e limoni. Dopo le arance penso che il sidro abbia avuto l’effetto migliore». Per l’epoca questa scoperta risultò essere al di là di ogni ragionevole dubbio la terapia più efficace contro lo scorbuto. Dimostrata scientificamente, attraverso il primo trial clinico della storia.

Figura 5: Pharmacopoeia originale degli Stati Uniti, 1820

Farmacopea
L’utilizzo dei trial clinici come quello esemplificato da Lind è attualmente una realtà costante e obbligatoria in ambito di ricerca e questo vale per la stragrande maggioranza dei farmaci e dispositivi medici in commercio. Agli inizi dell’800 non esisteva un vero consenso all’interno della comunità scientifica sull’applicazione di stringenti regole in materia, principalmente per il fatto che la ricerca stessa mancava di strumenti diagnostici in grado di dare risposte univoche. La sua regolamentazione, infatti, è andata di pari passo all’irrobustimento dei risultati che è stata in grado di produrre. Dal XIX secolo però il valore clinico di alcuni trattamenti farmacologici andava sedimentandosi e il loro uso si è ripetuto con sistematicità. A fronte di ciò nacque il bisogno di uniformarne ufficialmente l’utilizzo e mettere in discussione la sicurezza e l’efficacia di quelli che invece mancavano di comprovata certezza e dunque potenzialmente nocivi.
Lyman Spalding, medico e professore newyorkese, in collaborazione con il rappresentante dello Stato di New York alla camera il medico e naturalista Samuel Mitchill [9], convinse alcuni colleghi a riunirsi e discuterne il merito nel gennaio 1820 in Campidoglio a Washington. Il fine ultimo era l’approvazione di una legislazione a livello federale che ne ritenesse responsabili le aziende farmaceutiche produttrici. Perciò fondarono la U.S. Pharmacopeia, una società senza scopo di lucro, il cui tema di interesse era l’elencazione dei medicamenti più accreditati, con indicazione delle caratteristiche, saggi di purezza, posologia, eventuali limitazioni di vendita e, talora, tecniche di preparazione facilitandone l’utilizzo, in altre parole: la Farmacopea Ufficiale degli Stati Uniti [8]. Stampata in inglese e latino, venne immediatamente adottata in tutto il paese soppiantando le numerose e disaggregate farmacopee locali.
Rimaneva una mancanza di sicurezza sistematica nell’utilizzo e sviluppo di farmaci. La posologia (scelta di dosi e tempi di assunzione) aveva spesso una base prettamente empirica piuttosto che rigorosità scientifica, in un periodo in cui non esistevano vere e proprie linee guida o norme che ne regolassero l’impiego. Questo limite è espresso molto chiaramente dal celebre caso di Hanna Greener, individuabile nei dettagli del rapporto post-mortem.

Figura 6: Epitaffio dedicato a Lyman Spalding, Journal of the American Pharmaceutical Association

Figura 7: Illustrazione che mostra Hanna Greener morire sotto cloroformio. World History Archive / Alamy foto stock

Una morte inspiegabile: Hannah Greener e il cloroformio
Hanna Greener era una ragazzina di 15 anni quando il 28 gennaio 1848 si presentò all’attenzione del dottor Thomas Nathaniel Meggison nel paesino di Winlaton, nei pressi di Newcastle-upon-Tyne in Inghilterra. Aveva un’infezione a un’unghia del piede che dopo circa quattro mesi di attesa si era deciso di rimuovere chirurgicamente [10]. Una prestazione dolorosa che necessitava l’uso di un anestetico: fu scelto il cloroformio. Come si legge nel verbale postoperatorio redatto dal dott. Meggison:

«L’ho fatta sedere su una sedia, le ho messo un cucchiaino di cloroformio in una tovaglia e gliel’ho tenuto al naso. Dopo aver inspirato due volte mi ha tirato giù la mano. Le dissi di respirare in modo naturale, cosa che fece, e in circa mezzo minuto osservai che i muscoli del braccio si irrigidivano, e la sua respirazione si accelerò un po’, ma non era russante (stertorous). Le tenevo la mano sul polso, che era naturale, finché i muscoli non si sono irrigiditi […] Ho chiesto dell’acqua quando ho visto il suo viso impallidire e gliene ho buttata un po’ in faccia. Era morta, non erano passati neanche 3 minuti dalla prima inalazione del cloroformio fino alla morte».

Figura 8: Registro di morte di Hannah Greener (1813-1832) 6 dicembre 1832 Registro delle sepolture di Ryton – Ufficio del Registro della Contea di Durham EP/Ryt 1/26

Il cloroformio era recentemente entrato in ambito anestesiologico e in assenza di una corretta base scientifica rimaneva un farmaco tanto efficace quanto insicuro e nel caso di Hanna Greener fu probabilmente fatale un’aritmia.
Alla base vi era la mancanza di una corretta regolamentazione nell’impiego del farmaco e l’ignoranza dei suoi potenziali effetti collaterali in caso di sovradosaggio[11].

Welcome to the jungle
A circa un secolo dalla Farmacopea Ufficiale ritornò prepotente la necessità di regolamentare il comparto farmaceutico degli Stati Uniti. Nel 1904 un giornalista 26enne passò sette settimane a Chicago con l’intento di documentare la vita della popolazione operaia immigrata all’interno dell’industria alimentare locale. Si chiamava Upton Sinclair ed era originario di Baltimora. Per il lavoro che svolgeva faceva parte di quella categoria di giornalisti d’inchiesta chiamati muckrakers, letteralmente rastrellatore di fango. Indagava sul malaffare e la corruzione. I risultati della sua inchiesta vennero pubblicati tra febbraio e novembre del 1905 sotto forma di romanzo a puntate dal settimanale socialista «Appeal to reason». Protagonista del romanzo era Jurgis Rudkus, un lituano impiegato al mattatoio Brown. Scritto con l’intento di sensibilizzare la popolazione americana sulla scarsa qualità di vita della classe operaia in seno all’industria del cibo, il romanzo colpì invece più vivacemente lo stomaco dell’opinione pubblica attraverso il dipinto tragico delle condizioni di igiene in cui versavano le ditte specializzate nella macellazione delle carni.

Figura 9: Interno di un impianto di lavorazione della carne, inizio del XX secolo
Figura 10: Cartone del 1906 ritraente il presidente americano Theodore Roosevelt al passaggio del Meat Inspection Act alla camera

Tra scalpore e indignazione venne indetta un’inchiesta. Il presidente Theodore Roosevelt ne incaricò il commissario del lavoro Charles P. Neill e l’assistente sociale James Bronson Reynold. Il rapporto prese il nome dei suoi redattori e venne pubblicato nel 1906:

«[la carne] spalata da sporchi pavimenti di legno, impilata su tavoli raramente lavati, spinta da una stanza all’altra in carrelli portascatole marci, in tutti i processi raccoglieva dello sporco, delle schegge, della sporcizia del pavimento, e il catarro dei lavoratori tisici e di altri lavoratori malati» [12].

Grazie al lavoro degli inquirenti, nello stesso anno furono approvati due importanti emendamenti in materia di sicurezza dei processi di sviluppo, produzione e conservazione degli alimenti estesa poi ai prodotti farmaceutici: il Meat Inspection Act e il Pure Food and Drug Act.

Figura 11: Inserzione pubblcitaria dopo il passaggio del Pure food and drug Act dell’azienda Lyne Bros – Crab Orchard Druggists

Pure Food and Drug Act
Conosciuto semplicemente come Wiley Act, il Pure Food and Drug Act venne firmato il 30 giugno 1906 e si incaricò per la sua attuazione l’allora Bureau of Chemistry. Il decreto vietava il trasporto interstatale di alimenti e farmaci non regolamentati, pena il sequestro dei prodotti discutibili e/o di perseguimento dei responsabili. L’intera base legislativa si fondava sulla regolamentazione dell’etichettatura dei prodotti piuttosto che sulla loro approvazione prima dell’immissione sul mercato (pre-market approval).
Come riportato da una nota della Food and Drug Administration (FDA), con il Wiley Act:

«I farmaci, definiti secondo gli standard di dosaggio, qualità e innocuità della Farmacopea degli Stati Uniti, non possono essere venduti in altre condizioni, a meno che le specifiche variazioni rispetto agli standard applicabili non siano chiaramente indicate sull’etichetta».

Anche se non esclusi dal mercato in quanto in possesso dell’etichettatura richiesta, l’industria farmaceutica era ancora stracolma di prodotti potenzialmente nocivi spacciati per altro, che il paziente medio noncurante e ignaro acquistava di buon grado, in quanto non esisteva ancora l’obbligo di testarne né sicurezza né efficacia.

Il disastro dell’Elisir Sulfanilamide

Figura 12: Etichetta di Elixir Sulfanilamide prodotto dalla S. E. Massengill Company, 1937


Sul finire degli anni ’30 del ‘900 si stavano affacciando sul mercato una nuova e folgorante categoria di farmaci: gli antibiotici. La S.E. Massengill Company, azienda farmaceutica con sede in Tennessee con più di duecento lavoratori, su questa scia produsse “Elixir Sulfanilamide”. Era un composto a base di sulfanilamide, farmaco usato efficacemente contro infezioni da streptococco, e che miscelato con glicole dietilenico, un solvente utilizzato come antigelo, ne permetteva la trasformazione e successiva somministrazione in forma liquida, ideale per i pazienti pediatrici[13].
La tossicità del glicole dietilenico, mai testata prima della messa in commercio, produsse più di cento morti in quindici Stati nel 1937. In mancanza di basi legali in materia di sicurezza, la S. E. Massengill Company venne accusata grazie al Wiley Act unicamente di falsa etichettatura (potevano essere classificati come elisir solo le soluzioni alcoliche e Elixir Sulfanilamide non lo era). Così il commissario FDA Walter Campbell:

«Purtroppo, secondo la nostra attuale inadeguata legge federale, la Food and Drug Administration è obbligata a procedere contro questo prodotto con un’accusa tecnica e banale di errata etichettatura… [L’incidente dell’Elixir Sulfanilamide] sottolinea quanto sia essenziale per il benessere pubblico che la distribuzione di farmaci altamente potenti sia controllata da un adeguato sistema di controllo federale» [14].

Da lì a poco il presidente Franklin Delano Roosevelt, il 25 giugno 1938, firmò il Food, Drug, and Cosmetic Act, dove si imponeva che l’approvazione prima dell’immissione sul mercato di tutti i nuovi farmaci venisse emessa in favore dei produttori in grado di dimostrare alla FDA che un farmaco fosse effettivamente sicuro prima della vendita.

Streptomicina e Tubercolosi
Sulla rivista “Lancet” nel 1937 l’epidemiologo inglese dott. Austin Bradford Hill pubblicò una serie di articoli culminati in un libro di testo intitolato Principles of Medical Statistics. Sollevava il problema dei principali bias (errori) intrinseci ai cosiddetti study design (come venivano disegnati gli studi) e in particolare gli errori, o distorsioni, di selezione: i selection bias. L’errore di selezione si verifica all’inizio dello studio epidemiologico durante la fase di reclutamento dei partecipanti e successivamente nel loro mantenimento lungo tutta la durata del medesimo[15].
Per superarlo la metodica individuata fu quella della randomizzazione che permette cioè di rendere omogeneo l’effetto delle caratteristiche intrinseche dei singoli partecipanti nei vari gruppi. Austin Bradford Hill:

«By the allocation of the patients to the two groups we want to ensure that these two groups are alike except in treatment… this might be done, with reasonably large numbers, by a random division of the patients; the first being given treatment A, the second being orthodoxly treated and serving as a control, the third being given treatment A, the fourth serving as a control, and so on, no departure from this rule being allowed»[16].

«Con l’assegnazione dei pazienti ai due gruppi vogliamo assicurarci che questi due gruppi siano simili tranne che nel trattamento… questo potrebbe essere fatto, con un numero ragionevolmente grande, da una divisione casuale dei pazienti […]».

Figura 13: Tabella tratta dai risultati del Medical Research Council Investigation “Streptomycin Treatment of Pulmonary Tuberculosis” British Medical Journal, ottobre 1948

Consapevoli dell’efficacia clinica della streptomicina per alcuni tipi di infezioni, l’arruolamento nei due bracci fu secondario a scelta casuale. Per indirizzare il partecipante si pescava letteralmente una delle canoniche buste gialle sigillate contenenti o la lettera S (streptomycin group) o la lettera C (control group). Cinquantadue pazienti avrebbero ricevuto l’antibiotico per quattro mesi e cinquantadue il trattamento convenzionale (che consisteva nel riposo e nel caso nel collasso artificiale del polmone, come capitò allo stesso Bradford dopo che contrasse il bacillo nel 1917 durante un viaggio in treno verso il sud Italia).
Dopo un follow-up di 6 mesi, i risultati dello studio mostrarono un tasso di mortalità nettamente inferiore (statisticamente significativo) all’interno del gruppo S, il 20% in meno rispetto alla cura convenzionale del gruppo C, e la streptomicina fu dimostrata essere realmente efficacenel trattamento della tubercolosi polmonare.

Il caso Talidomide e il Drug Efficacy Amendment
Il farmaco Talidomide fu introdotto sul mercato nel 1958 in Germania Ovest per poi essere diffuso in altri paesi europei. Prima della sua messa in commercio era stata dimostrata la sua efficacia come sedativo e antiemetico, atossico sugli animali. Inizialmente non necessitava di prescrizione medica e veniva comunemente assunto per lenire le nausee mattutine durante la gravidanza. Il Distaval, nome commerciale del Talidomide prodotto dalla DCBL (Distillers Company Biochemicals Ltd) veniva così presentato in una pubblicità del 1960:

«Distaval can be given with complete safety to pregnant women and nursing mothers without adverse effect on mother or child» «Distaval può essere assunto in tutta sicurezza dalle donne in gravidanza e dalle madri che allattano senza effetti collaterali sulla madre o sul bambino».

Figura 14: Bambini affetti da focomelia a causa del Talidomide

Come fu dimostrato, il Talidomide produce tremendi effetti teratogeni sul feto (i famosi casi di focomelia) e anche se negli Stati Uniti non ebbe mai l’approvazione della FDA ciò non impedì che alcune dosi passassero la dogana e venissero comunque date come campioni omaggio ad alcune pazienti. In tutto il mondo si stimano circa diecimila vittime e venne perciò ritirato dal mercato nel 1961.

 

L’anno successivo il presidente americano J.F. Kennedy firmò il Drug Efficacy Amendment, redatto dai senatori democratici del Tennessee Estes Kefauver e dell’Arkansas giudice Oren Harris (Kefauver-Harris Amendment). L’emendamento dettava norme più stringenti sulla sicurezza dei trial clinici durante la fase di sviluppo clinico e sottolineava l’importanza di dimostrare l’efficacia di un farmaco prima della sua messa in commercio.
Una delle maggiori e significative aggiunte alla precedente legge del 1938 fu l’introduzione del consenso informato per i partecipanti e di una scheda di valutazione «a notice of claimed investigational exemption for a new drug o IND» che l’azienda produttrice doveva recapitare alla FDA per l’approvazione a condurre studi clinici sull’uomo (atossicità negli studi preclinici, informazioni sul processo di manifattura, la formulazione chimica e la descrizione del disegno dello studio con un focus sulle misure di sicurezza). Nello specifico doveva fornire sufficienti evidenze di efficacia (substantial evidence of effectiveness), basati su adeguati e ben controllati studi (based on adequate and well controlled studies). Il Congresso chiarì che includeva, come minimo, l’uso di gruppi controllati randomizzati, tecniche per ridurre al minimo i bias e criteri standardizzati per giudicare l’efficacia dei risultati. Queste modalità vennero anche applicate in maniera retroattiva e furono individuati e ritirati circa un migliaio di prodotti allora in commercio, rei di non rispettare gli allora standard di adeguatezza. A distanza di due secoli dal caso di Lind e del Salisbury i due pilastri della ricerca clinica finalizzata allo sviluppo farmaceutico furono infine fissati: sicurezza ed efficacia, certificati come obbligatori e imprescindibili.


May 18, 2020. Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus

Figura 15: Dose di Vaccino da 5 ml per Covid-19

Sono stati dunque rispettati i criteri di sicurezza ed efficacia per il vaccino contro il Covid-19?
L’azienda che ha beneficiato della fast track designation Moderna ha pubblicato i seguenti dati a termine dello studio di fase I iniziato il 16 marzo:

  • Dopo due dosi tutti i partecipanti valutati fino ad oggi nelle coorti con dose da 25 mcg e 100 mcg sieroconvertiti risultano avere livelli di anticorpi pari o superiori a livelli visti nei sieri di pazienti convalescenti;
  • mRNA-1273 ha suscitato livelli di titolo anticorpale in tutti gli otto partecipanti iniziali nelle coorti con dose da 25 mcg e 100 mcg, raggiungendo o superando titoli anticorpali neutralizzanti che si vedono generalmente nei sieri di pazienti convalescenti;
  • mRNA-1273 era generalmente sicuro e ben tollerato [18].

In sintesi, si considera che sono disponibili dati sull’immunogenicità dei gruppi sottoposti a vaccino con dosaggio pari a 25 mcg e 100 mcg in pazienti con età compresa tra i 18-55 anni, quindi dati iniziali sull’efficacia. L’unico effetto collaterale riscontrato è stato un caso di rash cutaneo «one patient experienced grade 3 erythema, redness», around the injection site), mentre in un terzo gruppo sottoposto a dosi di vaccino pari a 250 mcg si sono riscontrati effetti collaterali maggiori «notable adverse events, comprising three participants with grade 3 systemic symptoms» e quindi sulla sicurezza.
Il 6 di maggio la FDA ha terminato la valutazione degli studi preliminari e permesso l’inizio della fase II che valuterà nuovamente sicurezza, reattogenicità e immunogenicità, ma su un campione allargato. Allo stesso modo verrà condotto lo studio di fase III a partire da questo luglio che garantirà ufficialmente l’efficaciadel prodotto. Quest’ultimo è un Il RCT 1:1 placebo-controlled trial che include 30.000 soggetti e, risultati permettendo, porterà alla messa in commercio tra i 500 milioni e il miliardo di dosi di vaccino verso fine 2020, in collaborazione con l’azienda farmaceutica Lonza. Un iter simile è stato seguito contestualmente dall’università di Oxford, in collaborazione con l’azienda farmaceutica AstraZeneca, per un secondo vaccino, il ChAdOx1 nCoV-19, che sarà messo a disposizione in Europa con il patrocinio della Inclusive Vaccine Alliance, firmata per l’Italia sabato 13 giugno dal ministro della salute Roberto Speranza.
Concludendo, l’impegno prodotto internazionalmente per snellire i processi di sviluppo del vaccino per Covid-19 se condotto nel rispetto dei criteri di scientificità e vincolato a stringenti evidenze potrà essere in grado di garantire senza alcun timore sicurezza ed efficacia del prodotto. Il rigore normativo trova valenza solo quando applicato puntualmente ed è opportuno che in caso di necessità sia ridimensionato con criterio.
Ad ora i risultati sembrano promettenti, tra pochi mesi ne si avrà la certezza?

Demetrio Lamloum, Università Bocconi, Milano

Note

[1] NIH clinical trial of investigational vaccine for COVID-19 begins. Study enrolling Seattle-based healthy adult volunteers, Lunedì 16 marzo 2020. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-investigational- vaccine-covid-19-begins

[2] Safety and Immunogenicity Study of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) for Prophylaxis of SARS-CoV-2 Infection (COVID-19). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461

[3] NCI Dictionary, National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer- terms/def/799320

[4] Izet Masic, Milan Miokovic e Belma Muhamedagic, Evidence Based Medicine – New Approaches and Challenges, “Acta Informatica Medica”, 16 (2008), n. 4, p. 219, https://doi.org/10.5455/aim.2008.16.219-225.

[5] A. Feinstein A-R. Horwitz, Double Standards, Scientific Methods, and Epidemiologic Research, “New England Journal of Medicine”, 307, n. 26 (December 23, 1982), pp. 1611–17, https://doi.org/10.1056/NEJM198212233072604.

[6] D. Moher-S. Hopewell-K. Shulz K et al., CONSORT 2010 Spiegazione ed elaborazione: linee guide aggiornate per il reporting di trial randomizzati a gruppi paralleli
http://www.consort- statement.org/Media/Default/Downloads/Translations/Italian_it/Italian%20CONSORT%20Explanation%20and%20Ela boration.pdf

[7] James Lind, A Treatise of the Scurvy, Edimburgh, Sands Donaldson Murray & Cochran, 1753

[8] Farmacopea, Treccani http://www.treccani.it/vocabolario/farmacopea/

[9] Keir B. Sterling, Mitchill, Samuel Latham (20 August 1764–07 September 1831), American National Biography https://www.anb.org/view/10.1093/anb/9780198606697.001.0001/anb-9780198606697-e- 1301154;jsessionid=240ECAD02AACB4F321F5C6720880941E

[10] “Edinburgh Medical and Surgical Journal”, 1923, n. 69

[11] WD Haggard, Chloroform anesthesia, JAMA 1908, pp. 1578–82

[12] James B. Reynolds, Charles P. Neill, Neill-Reynolds Report, 1906

[13] Carol Ballentine, Taste of Raspberries, Taste of Death: The 1937 Elixir Sulfanilamide Incident, FDA Consumer magazine, June 1981

[14] Ivi, p. 12

[15] James J. Heckman, “Encyclopedia of Social Measurement”, 2005

[16] Ivi, p. 15

[17] Medical Research Council Investigation, Streptomycin Treatment of Pulmonary Tuberculosis, ”British Medical Journal”, October 1948

[18] Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus May 18, 2020 After two doses all participants evaluated to date across the 25 µg and 100 µg dose cohorts seroconverted with binding antibody levels at or above levels seen in convalescent sera https://investors.modernatx.com/node/8986/pdf

[19] Moderna Advances Late-Stage Development of its Vaccine (mRNA-1273) Against COVID-19 June 11, 2020 Phase 3 study of 30,000 subjects expected to begin in July 2020 at 100 μg dose level https://investors.modernatx.com/node/9251/pdf

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